Lo que es hoy el vasto departamento de Loreto ha sido una región habitada desde los inicios de su poblamiento por una gran diversidad de etnias que lograron un profundo conocimiento de las especies de sus respectivos entornos.
Se sostiene que a la llegada de los españoles a América se difundieron por la selva Amazónica como por el resto del continente diversas enfermedades exógenas –como la malaria– que diezmaron la población indígena o al menos reduciéndola ostensiblemente. En esta época llega Francisco de Orellana, quien salió de la ciudad del Cusco con una expedición organizada por Francisco Pizarro. Tras una escala en Quito, avanzó hacia la selva y descubrió el río Amazonas el 26 de agosto de 1542.
La corona española no logró imponer su dominio en la región como lo hizo en los Andes. El territorio era parte del Virreinato del Perú: Pertenecía de iure a la Real Audiencia de Quito desde 1563 y en esa calidad pasó a ser parte del Virreinato de Nueva Granada. Durante todo este periodo, sin embargo, el territorio no logró imponerse de facto desde Quito sino que incluso los misioneros dominicos y franciscanos partían a evangelizar a las diversas etnias desde la ciudad de Moyobamba, que pertenecía a la Real Audiencia de Lima, esta presencia eclesial fue además la única presencia significativa en el llano amazónico de los españoles entonces y aun hasta fundada el Estado republicano.
En 1802, se formó la Comandancia General de Maynas y Quixos, separándola de la audiencia quiteña y aunándola nuevamente al Virreinato del Perú.
Durante la Colonia, la capital de este vasto territorio fue Moyobamba, actual capital del departamento de San Martín.
El 21 de noviembre de 1832, el territorio conformado por las provincias de Pataz, Chachapoyas y Maynas fueron escindidas del Departamento de La Libertad para conformar un flamante Departamento de Amazonas, cuya sede de prefectura se estableció en la ciudad de Chachapoyas. El 10 de marzo de 1853 el presidente Ramón Castilla escindió la Provincia de Maynas de la jurisdicción de la prefectura de Amazonas, erigiéndola como Gobierno Político y Militar, posteriormente recategorizada como Provincia Fluvial de Loreto (15 de abril) y Departamento Maritimo y Militar (1861). El 7 de setiembre de setiembre de 1866 fue creado el Departemento de Loreto con capital en Moyobamba.
Entre 1885 y 1907, se desató la Fiebre del caucho, rompiendo con el ostracismo del periodo anterior debido al abandono de las misiones. Fue una época tanto de bonanza para los caucheros como de semi-esclavitud para varios grupos indígenas durante la cual Iquitos se erigió como el puerto fluvial más importante de embarque de materias primas para su exportación. La Fiebre se vio detenida por la aclimatación de árboles de caucho en Asia y colonias europeas.
El 9 de noviembre de 1897 se escindió de su territorio un nuevo Departamento de San Martín por lo que la sede fue trasladada a Iquitos esa misma fecha.Hoy día, las reservas de petróleo dan a Loreto perspectivas favorables para su desarrollo, así como el desarrollo intensivo del turismo ecológico y de aventuras.
